Генетика человека. Методы исследования генетики человека: генеалогический и близнецовый. Урок 10

Генетика человека изучается на разных уровнях: молекулярном, клеточном, организменном, популяционном. Она базируется на классических законах, знакомых нам из школьных учебников. Но для того, чтобы она стала такой развитой, как сегодня, многим учёным пришлось по крупицам открывать её тайны.

Таб.1. Важнейшие открытия в области генетики человека

Год	Научное открытие	Исследователи
1866	Корпускулярная наследственность. Законы наследования.	Г. Мендель
1876	Близнецовый метод.	Ф. Гальтон
1900	Открытие менделирующих полиморфных признаков человека (групп крови системы АВ0)	К. Ландштейнер
1902	Биохимическая изменчивость человека. Врождённые ошибки метаболизма.	А. Гаррод
1903	Хромосома как носительница генов.	В. Саттон и Т. Бовери
1910	Локализация генов человека на хромосоме.	Е. Вильсон
1911	Хромосомная теория наследственности.	Т.Г. Морган и др.
1927	Установление мутагенного действия рентгеновских лучей.	Г. Меллер
1940	Концепция полиморфизма.	Э. Форд
1947	Мобильные генетические элементы.	Б. Мак Клинток
1949	Открытие полового хроматина.	М. Барр и Л. Бертрам
1953	Структура ДНК.	Дж. Уолсон. Ф. Крик
1954	Роль инфекционных болезней в формировании генофонда человека.	А. Эллисон
1955	Ферментный синтез РНК и ДНК.	С. Очоа и А. Корнберг
1956	Установление количества хромосом у человека.	Ж. Тио и А. Леван
1957	Выявление роли гена в определении последовательности аминокислот в белке.	В. Ингрем
1959	Хромосомная аберрация как причина врождённой аномалии у человека (синдром Дауна)	Ж. Лежен и др.
1959	Установление роли Y-хромосомы в определении пола человека.	Ч. Форд и П. Джекобс
1960	Приготовление хромосомных препаратов из периферической крови человека.	П. Мурхед
1961	Биохимический скрининг.	Р. Гатри
1961	Открытие генетического кода.	М. Ниренберг
1962	Неизбирательная инактивация Х-хромосомы у одной из особей женского пола.	Е. Бейтлер
1966	Дородовая диагностика хромосомных болезней.	М. Стил и В. Брег
1970	Дифференциальное окрашивание хромосом.	Т. Касперсон, А.Ф. Захаров
1970	Искусственное синтезирование гена.	Х.Б. Корана
1978	Молекулярно-генетическая диагностика.	Я. Кан
1983	Метод полимеразной цепной реакции.	К. Муллисон
1985	Метод ДНК-дактилоскопии.	А. Джеффрис
1988	Однородительская дисомия у человека.	Дж. Спенс и др.
1988	Патологическая анатомия генома человека как новая парадигма медицины.	В. Мак Кьюсик
1989	Первые успешные попытки генотерапии наследственных и ненаследственных (опухоли и инфекции) заболеваний.	А. Андерсон
1990	Геномный импринтинг и болезни импринтинга.	Дж. Холл
1991	Болезни экспансии тандемных повторов.	А. Веркерк и др.
1992	Классификация митохондриальных болезней.	Д. Уоллес
1989-1999	Расшифровка геномов многих организмов.	Результат международного сотрудничества.
2002	Секвенирование генома человека.

Генетика человека: методы

Известно, что у 70% людей проявляются те или иные наследственные аномалии. Поэтому медицинская генетика человека разрабатывает методы диагностики, лечения и профилактики таких патологий. В настоящее время хорошо изучено около 1500 наследственных болезней, для 3900  из них установлено только место появления в хромосомах и исследованы воздействия на организм их продуктов. Наработки в этой области появляются нечасто из-за трудностей, связанных с изучением наследственности и изменчивости человека.

Трудности в изучении генетики человека связаны с:

• относительно большим количеством хромосом и генов. Хотя теперь эта трудность преодолена достаточно недорогим и быстрым способом секвенирования;
• характерным для человека большим полиморфизмом как генотипическим, так и фенотипическим (генотип каждого человека, как и его фенотип индивидуальны);
• неприемлемостью экспериментов над людьми.

Генетика человека изучается при помощи следующих методов:

• близнецового;
• генеалогического;
• цитогенетического;
• биохимического;
• популяционно-статистического;
• метода генетики соматических клеток;
• дематографикого.

Генетика человека: генеалогический метод исследования

Одним из традиционных способов изучения наследования признаков человека, заменяющим гибридизацию, является генеалогический метод. Он предусматривает составление и анализ родословных. Метод широко применяется с давних времён для анализа родословных ценных пород домашних животных. Генетика человека изучается при помощи этого метода только с начала XX века.

Генетика человека занимается составлением родословных для прослеживания типа передачи признаков по наследству. В генетике родословная, или генеалогическое древо – это схема, выстроенная при помощи стандартных символов. Она начинается от пробанда – исследуемого индивидуума (или особи), включает всех его родственников по нисходящей линии. Пробандом может быть не только больной или носитель заболевания. Им может стать любой человек, обратившийся в медико-генетическую консультацию или участник опроса.

Сибсы – кровные сёстры и братья пробанда, полусибсы – братья и сёстры, имеющие одного общего родителя. Другие символы для составления родословных представлены на рисунках 1-3.

Символы предложил Г. Юст ещё в 1931 г. и они рекомендованы для составления родословных, но единых правил использования знаков не существует и все обозначения должны быть отражены в легенде.

Составляя графическое изображение родословной, важно соблюдать некоторые правила:

1. Составление начинать с пробанда, братьев и сестёр располагать в порядке рождения слева направо начиная со старшего.
2. Всех членов семьи одного поколения располагать в один ряд.
3. Поколения нумеровать римскими цифрами слева родословной сверху вниз.
4. Арабскими цифрами обозначать потомков одного поколения слева направо.

Чтобы установить тип наследования признака и его характер, нужно провести анализ составленной родословной. Этот метод поможет сделать прогноз на рождение детей с таким же признаком у людей исследуемой семьи. Анализ включает в себя следующие задачи.

• Установить является ли данный признак единичным или он встречается несколько раз в разных поколениях. То есть узнать наследуется он или нет.
• Узнать с одинаковой частотой он встречается у обоих полов или с разной.
• Детям какого пола признак передаётся от больной матери или больного отца.
• Были ли в родословных семьи случаи когда у обоих здоровых родителей родился больной ребёнок, или когда у больных родителей родился здоровый ребёнок.
• Какая часть потомства наследуют мутацию там, где болен один из родителей.

Аутосомно-доминантный тип наследования

Признак проявляется как в гетерозиготном (Аа), так и в гомозиготном (АА) состоянии, наблюдается в каждом поколении у обоих полов с приблизительно одинаковой частотой встречаемости. Доминантный аллель, отвечающий за признак, находится в одной из 22 неполовых хромосом (аутосом). Особенности аутосомно-доминантного типа наследования:

• патология передаётся от больных родителей детям;
• поражаются оба пола в одинаковой пропорции;
• здоровые члены семьи имеют, как правило, здоровое потомство;
• отец и мать с одинаковой частотой передают мутантный ген детям. Возможна передача его от отца сыну.

Примеры заболеваний, передающихся по типу аутосомно-доминантного наследования:

• неприросшая мочка уха;
• полидактилия (шестипалость);
• брахидактилия (короткопалость);
• карликовость (ахондроплазия);
• синдром Марфана («паучьи пальцы»);
• гиперлипидемия;
• болезнь Парро-Мари.

Аутосомно-рецессивный

Признак проявляется не в каждом поколении. Встречается он с одинаковой частотой как у мужской, так и у женской части семьи. Доминирование полное, мутантный рецессивный аллель расположен в одной из 22 аутосом. Возможны следующие варианты проявления признака:

• мать аа, отец аа – все дети больные аа;
• один из родителей Аа, другой аа – половина детей могут быть больными с гомозиготным аллельным сочетанием аа, вторая половина фенотипически здорова, но иметь мутантный ген Аа;
• оба родителя гетерозиготны по данному признаку (Аа). 25% детей могут родиться больными (аа), 75% здоровы, но половина из них будут носителями мутантного аллеля (Аа).

Примеры болезней, передающихся аутосомно-рецессивным путём:

• фенилкетонурия;
• кистозный фиброз;
• галактоземия;
• муковисцидоз;
• альбинизм;
• врождённая гиперплазия коры надпочечников.

Сцепленное с полом доминантное наследование

Похоже на аутосомно-доминантный тип. Проявляется в каждом поколении, у обоих полов, но у женщин – в два раза чаще. От отца он может быть унаследован только дочерьми, а от матери, как сыновьями, так и дочерьми с равной вероятностью.

Мутантный доминантный аллель сцеплен с Х-хромосомой, доминирование полное. При Х-сцепленном доминантном наследовании:

• болеют представители обоих полов, но больных женщин гораздо больше, чем мужчин;
• заболевание прослеживается в каждом поколении;
• у больного отца все сыновья будут здоровыми, а дочери больными;
• вероятность рождения больного ребёнка вне зависимости от его пола у больной матери составляет 50%;
• больные дети родятся только в случае наличия болезни хотя бы у одного из родителей;
• у здоровых родителей все дети будут здоровыми.

Примеры:

• коричневая окраска эмали зубов;
• гипофосфатемический рахит (ГФР);
• фосфатемия;
• синдром Мора.

Генетика человека: сцепленное с полом рецессивное наследование

Подобно аутосомно-рецессивному. Рецессивный признак встречается не в каждом поколении. У девочек проявляется только в гомозиготном состоянии. Мать-гетерозигота передаёт его только половине потомства. Отец, имеющий данный аллель, передаёт его только дочерям. От отца к сыну он не переходит никогда, так как он сцеплен с Х-хромосомой. Для Х-сцепленного рецессивного наследования характерны следующие особенности:

• нарушение встречается чаще у лиц мужского пола;
• от фенотипически здоровых родителей могут родиться больные дети если мать гетерозиготна по признаку;
• больные мужчины не передают болезнь сыновьям, но их дочери становятся носительницами мутантного рецессивного аллеля;
• больные девочки могут родиться в семье, где отец болен, а мать гетерозиготна (носительница – Аа) или тоже больна.

 

Примеры:

• синдром Лёша-Нихена;
• гемофилия типа А;
• дальтонизм.

Аутосомный, ограниченный полом тип наследования

Встречается в случае локализации аллеля гена в аутосоме и специфики проявления его у особей только одного пола. Например, так происходит наследование половых признаков. Этот тип передачи схож со сцепленным с половыми хромосомами, отличается тем, что признак, сцепленный с полом, никогда не передаётся от отца к сыну как в случае аутосомного, ограниченного полом.

Пример

• моно- и билатеральный крипторхизм.

Голандрический тип наследования

Ген, определяющий признак находится в Y-хромосоме. Все сыновья получат его от отца, а дочери – никогда.

Примеры:

• интенсивность роста тела, зубов, конечностей;
• волосы на краю ушных раковин (гипертрихоз);
• кожные перепонки между пальцами ног;
• развитие семенников;
• волосатые средние фаланги пальцев.

Митохондриальный тип наследования признака

Передаётся от матери всему её потомству. Так как гены, определяющие признак, находятся в митохондриях, локализованных только в яйцеклетке. Сперматозоид при оплодотворении отбрасывает все части кроме пронуклеуса (гаплоидного ядра), в котором нет органоидов цитоплазмы. Мутации в митохондриальных генах чаще приводят к тяжёлым нарушениям обмена веществ.

Примеры:

• митохондриальная энцефалопатия;
• синдром Кернса-Сейра;
• Наследственная оптическая нейропатия LHON Лебера.

Близнецовый метод

Генетика человека, вернее наследование у людей количественных признаков, изучается и при помощи близнецового метода. Близнецы бывают двух типов.

Разнояйцевые (дизиготные) – появившиеся от слияния двух разных сперматозоидов с двумя разными яйцеклетками. Двойняшки обладают разным генотипом и мало чем отличаются от обычных сибсов. В истории были случаи даже появления дизиготных близнецов от разных отцов – полусибсов.

Чаще родятся однополые дизиготные близнецы, так как сперматозоиды, содержащие Х и Y-хромосомы двигаются с разной скоростью. Разнояйцевые близнецы появляются при одновременном созревании сразу нескольких яйцеклеток (полиовуляции). У человека это случается достаточно редко, и такая способность наследуется.

Дизиготные близнецы чаще рождаются у представителей негроидной расы (около 100 на 10000), у европеоидов – около 80 на 10000, у монголоидов – около 20 на 10000. Этот факт можно объяснить наследственным характером склонности к полиовуляции и негенетическими причинами дробления оплодотворенной яйцеклетки.

Однояйцевые (монозиготные) – результат деления уже оплодотворённой яйцеклетки. Такие близнецы имеют полностью одинаковый набор генов. Иногда монозиготные близнецы разделены неполностью, тогда проводят хирургическую операцию, не всегда заканчивающуюся успешно. Средняя частота рождения монозиготных близнецов – около 40 на 10000 и мало варьирует в разных популяциях человека.

Влияние факторов среды и наследственности на признак можно определить, наблюдая за сходством имеющих разный генотип дизиготных близнецов, выросших в одинаковых условиях, и монозиготных близнецов, развивавшихся в схожих условиях. Особое значение имеет изучение разлученных в младенческом возрасте монозиготных близнецов, так как они выросли в разных условиях, но являются генетически идентичными организмами.

Этот способ позволяет установить сам факт наследования признака, но ни его тип. Он помогает определить вклад генетических и средовых факторов на развитие конкретных признаков или заболеваний у человека.